德雷克的冒险已经在《神秘海域4：盗徒末路》中结束，但在这个系列里的冒险家们的故事将继续进行下去。在2代中登场的女性角色克洛伊·弗里兹在本作中携手4代中登场的雇佣军反派娜汀·罗斯来到印度寻找失落的宝藏。